'야누스의 얼굴' PI3K억제제 경고문구 추가로 끝날까

•  주경준 기자
•  승인 2022.04.20 06:36

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FDA 자문위,  21일부터 자이델릭·알리코파·코픽트라 3품목 논의

TG테라퓨틱스가 자사의 PI3K억제제계열 항암제 우코닉에 대해 자발적으로 판매를 중단한 가운데 승인을 유지중인 3품목에 대한 FDA 자문위원회 논의에 관심이 모아지고 있다.

지난해 JAK억제제 안전성 논란과 관련 블랙박스 경고 추가와 일부 적응증 2차 치료제 전환 수준의 FDA 후속 조치를 예상했다면 TG테라퓨틱스의 유일한 상업화한 품목인 우코닉을 시장에서 철수하는 결정을 내리지는 않았을 것으로 판단된다. 

오히려 지난해 중반 PD-1 면역항암제에 대한 가속승인 철회여부에 대해 표결했던 단두대 권고결정이 예상됨에 따른 행보로 보는게 합리적인 해석이다. 

이에 FDA 종양약물자문위원회가 오는 21,22일 양일간 안전성 문제를 다룰 길리어드의 자이델릭(이델라리십), 바이엘의 알리코파(코판리십), 세큐라바이오(Secura Bio)의 코픽트라(두벨리십) 등 혈액암에 적응증을 갖고 있는 PI3K억제제 3품목관련 주요 이슈를 간략히 살펴본다.

이번 자문위 논의는 혈액암을 적응증으로 갖고 있는 3품목만을 대상으로 하며 노바티스의 알펠리십은 제외된다. 알펠리십은  PIK3CA 변이 유방암치료제 '피크레이'와 과성장(과증식스펙트럼치료제 '비조이스'로 FDA 승인됐다.

적응증 외 차이점은 알펠리십은 PI3Kα(알파) 선택적 억제제이며 자문위 논의되는 3품목은 PI3Kδ(델타) 선택적 또는 알파와 델타 동시 억제제라는 점이다.

자이델릭(이델라리십) /PI3Kδ억제제

2014년 만성 림프구성백혈병 2차 치료제로 정식 승인받았다. 조건은 리툭시맙과의 병용요법이다. 같은해 가속승인된 여포성 림프종과 소림프성 림프종 적응증은 올해 초 자발적으로 철회했다.

만성 림프구성 림프종에 대한 임상 시판후 조사는 야누스의 얼굴을 갖는다. 리툭시맙 단독요법 대비 무진행생존 HR은 0.18(95% CI 0·10–0·31)이다.

반면 림프구성백혈병과 비호지킨 림프종 관련3건의 중단된 대조시험 임상 결과에 대한 통합분석 결과 이델라리십 그룹의 사망률은 7.4%로 대조군(벤다무시틴+리툭시맙 또는 리툭시맙 단독) 3.5% 대비 두배이상 높았다. 즉 전체생존율 HR(위험비)은 2.29(95% CI 1·26–4·18)다.

이같은 이유로 2016년과 2018년 2차례 거쳐 블랙박스 경고 문구는 5 개 문장으로 늘었다. 경고문구는 치명적 심각한 간독성(16~18%), 대장염(14~20%), 폐렴(4%), 감염(21~48%)과 일부에서 천공이 발생할 수 있다며 이경우 용량조절 또는 중단토록했다.

자이델릭은 국내 시판 허가을 받았으나 출시된 적은 없으며 2016년 취하된 바 있다.

알리코파(코판리십)·코픽트라(두벨리십) /PI3Kα·δ 억제제

알리코파는 2017년 여포성 림프종 3차 치료제로 가속승인을 받았다. 단일군 임상에서 보여준 전체반응률 59%과 반응기간 중앙값 12.2개월 등이 기반이 됐다. 확증임상 자료는 공개된 내용이 없다.

다만 CHRONOS-3 3상 임상을 기반으로 바이엘은 무통성 비호지킨 림프종에 대한 추가신약신청은 지난해 6월 진행했으나 자발적으로 이를 철회했다. 

해당 임상에서 리툭시맙 단독요법 대비 알피코파+리툭시맙 병용요법은 1차 평가변수인 무진행생존율 48%나 개선시켰다. HR 0.52(95% CI 0·39–0·69). 반면 전체 생존율에서는 혜택을 보여주지 못했다. HR 1·07(95% CI 0·63–1·82)

이어 코픽트라는 2018년 만성 림프구성 백혈병과 소림프구성 림프종 3차 요법으로 정식 승인됐다. 다른 품목과 동일하게 무진행생존율에서 뚜렷한 혜택이 기반이됐다. HR 0·52(95% CI 0· 39–0·69)

승인 당신 미성숙됐던 전체생존 최종 분석에서 대조군 아르제라(오파투무맙/노바티스) 대비 오히려 열등한 결과를 냈다. HR 1·11(95% CI 0·80–1·53)

이외 코픽트라는 여포성림프종에 대해 2018년 가속승인을 받았으나 지난해 확증임상 진행없이 자진 철회했다.

알리코파는 블랙박스 경고문구가 없으며 코픽트라는 경고 추가가 없었던 관계로 자이델릭보다는 짧은 블랙박스 경고를 갖고 있다.  내용은 감염, 설사, 대장염, 피부반응 폐렴의 위험이다.

결과적으로 3품목 모두 추가 적응증 신청철회와 자진 취하로 모두 단일 적응증을 갖고 있는 약물이다. 또 정도의 차이가 있으나 전체 생존에서 이점을 보여주는 못한다. 

자문위는 내일부터 혈액암을 적응증으로 갖고 있는 PI3K억제제에 대한 위험과 이익에 대해 살펴볼 계획이다. 

당초 안전성에 의문을 증폭시키고 자문위 개최의 이유가됐던 우코닉이 자진해 시장에 철수함에 따라 주인공은 빠진 채 나머지 3품목에 대해서만 논의가 진행된다.

TG 테라퓨틱스의 철수 상황과 그 어떤 품목도 대조군 대비 전체생존에서 이점을 제시하지는 못하고 있다는 점을 고려할 때 경고 문구 추가 수준에서 자문위 논의가 그칠 것으로 판단되지는 않는다. 

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