BACE 억제제, 알츠하이머 실패 아닌 항암제 후보

주경준 기자/ 승인 2021.11.15 03:30

MSD 베루베세스타트, 교모세포종서 pTAM만 억제

알츠하이머 치료제로 도전에 실패했던 BACE 억제제가 불치의 뇌암중이 하나인 교모세포종에 효과를 보일 수 있다는 연구결과가 발표됐다.

'네이쳐 암'지에 클리브랜드 병원 연구팀의 연구발표에 따르면 알츠하이머 질환에서 치료효과를 보이지 못했던 BACE 억제제 베루베세스타트(verubecestat/MSD)가 교모세포종 치료제로 가능성을 보여줬다고 보고했다.

연구에 따르면 베루베세스타트가 종양세포를 보호, 성장을 돕고 때로는 종양을 공격하는 양면성을 갖은 종양 연관 대식세포(TAM; Tumor-associated macrophage)의 성격을 바꿔 뇌종양 파괴자로 역할을 더 수행토록 한다는 것.

이같은 기전은 베루베세스타가 대식세포((TAM) 중 면역반응을 억제, 종양을 보호하는 경향을 갖는 pTAM만을 선택적으로 억제하는 반면 암세포에 공격적 성향을 갖는 sTAM에는 영향을 주지 않기 때문이다.

즉 교세모세포 종양에서 BACE1(beta-secretase 1 beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1)이 주로 pTAM에서만 발현되고 sTAM에는 발현되지 않는 다는 사실을 세포배양을 통해 확인했다.

이에 전임상을 통해 베루베세스타트가 투약된 마우스에서 드라마틱하게 종양을 성장이 늦춰졌고 대조군대비 생존기간이 길었다.

이어 저선량 방사선 치료를 병용할 경우 대식세포가 종양에 대해 효과적으로 공격하는 것을 확인했다.

연구진은 TAM에 대한 암세포 공격성을 강화시키는 것은 인터루킨-6의 신호를 억제하기보다는 강화, sTAM의 활성화한다는 기존 연구 결과(Multhaup 연구 2021년)와 유사한 기전으로 해석했다. 당시 연구는 대식세포가 아닌 뉴련의 IL-신호전달에만 초점을 맞춰 연구가 진행됐다.

이외 앞선 연구에서도 BACE1 억제는 IL-6을 선택적으로 활성, 억제시키는 복잡한 기전을 보였다. 예로 마우스 소뇌에서는 증가한 반면 대뇌 피질에서는 감소시켰다.

끝으로 연구진은 검증을 위해 교세모세포 환자의 종양에서 BACE1 발현과 환자의 생존기간간의 연관성을 조사했다. 12명 환자에서 확보한 종양샘플을 분석한 결과 TAM의 약 2/3에서 BACE1 발현을 확인했다.

이어 BACE1의 발현은 예상대로 tTAM에서 주로 발현됐다. 또 BACE1발현이 많은 환자가 좀 더 일찍 사망하는 경향성도 확인했다.

연구진은 이번 연구를 통해 BACE1의 억제가 교모세포종 환자 치료에 있어 효과를 보여줄 수 있는 가능성을 확인했다고 설명했다.

또한 BACE1 발현이 없는 경우 등 베루베세스타트가 IL-6의 신호전달 경로에 주는 복잡한 기전에 대한 연구가 추가적으로 진행되길 기대한다고 덧붙였다.

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